Iniciátorom a realizátorom múzea bol miestny lekár Dr. Pavol Blaho, národovec, milovník slovenského ľudového umenia, ktorý sprístupnil 30. septembra a 1. októbra 1905 svoju zbierku umeleckých, ľudovoumeleckých a historických predmetov s cieľom pozdvihnúť sebavedomie roľníckych a remeselníckych vrstiev a posilniť národnozjednocovací proces.
Ako mestské múzeum bolo registrované od roku 1945, v roku 1952 bolo zriadené ako Okresné vlastivedné múzeum, od roku 1965 pôsobí pod názvom Záhorské múzeum a v súčasnosti má štatút regionálnej vedecko-výskumnej, zbierkotvornej a kultúrno-výchovnej inštitúcie.
Múzeum rieši vedecko-výskumné úlohy v oblastiarcheológie, histórie, etnológie, dejín hudobnej kultúry a folklóru a buduje zbierkové fondyarcheológie, staršej a novšej histórie, numizmatiky, etnológie, dejín hudobnej kultúry a folklóru, pohľadníc, fotodokumentácie, filmovej dokumentácie, rukopisov a muzeálnu knižnicu.
Stála expozícia, reinštalovaná k storočnici múzea v roku 2005 v pôvodnej budove, prezentuje časť pôvodnej zbierky zakladateľa múzea, v ďalšej časti prostredníctvom zbierkových predmetov, fotodokumentácie a textov doterajšie výsledky bádania a zbierkotvornej činnosti a oblasti archeológie, histórie, literárnej histórie, etnológie a folklóru, pričom časť priestorov je venovaná maliarskemu dielu krajinára Júliusa Koreszku, vzťahujúcemu sa ku Skalici.
V regióne má múzeum vysunutú expozíciu v Národnej kultúrnej pamiatke Rotunde sv. Juraja v Skalici, v Rodnom dome Jána Hollého v Borskom Mikuláši, v Pamätnej izbe Jozefa M. Hurbana v Hlbokom, v Múzeu v Kopčanoch, Expozíciu obce Prietrž v Rehuši a v Habánskom dvore vo Veľkých Levároch. V centrálnej budove sídla muzeálneho pracoviska tzv. Mittákovskom dome v dvoch výstavných priestoroch predstavuje v mesačných až dvojmesačných intervaloch muzeálne a výtvarné výstavy.
Múzeum vydáva v dvojmesačných intervaloch vlastivedný časopis Záhorie, katalógy k výstavám a monografické publikácie. Usporadúva vedecké konferencie,odborné semináre, prednášky a kultúrno-spoločenské podujatia.
Stála expozícia Záhorského múzea:
Etnologické oddelenie
Archeologické oddelenie
Historické oddelenie
Galéria Júliusa Koreszku
Vysunuté expozície Záhorského múzea:
Rodný dom Jána Hollého v Borskom Mikuláši
Pamätná izba Jozefa Miloslava Hurbana v Hlbokom
Rotunda svätého Juraja v Skalici
Habánsky dom vo Veľkých Levároch
Múzeum v Kopčanoch
Expozícia dejín Prietrže
Zdroj: Záhorské múzeum Skalica