Pomysłodawcą i realizatorem muzeum był miejscowy lekarz Dr. Pavol Blaho, działacz narodowy, miłośnik słowackiej sztuki ludowej, który udostępnił w dniach 30 września i 1 października 1905 roku swoją kolekcję przedmiotów artystycznych, ludowo-artystycznych oraz eksponatów historycznych. Otwarcie muzeum miało na celu podniesienie świadomości klasowej i dumy narodowej szerokich warstwludu wiejskiego i rzemieślniczego.

Od 1945 r. muzeum funkcjonowało jako muzeum miejskie a od 1952 roku zostało zorganizowane jako powiatowe muzeum krajoznawcze. Od 1965 roku muzeum działa pod szyldem Muzeum Regionu Zahorie. W chwili obecnej ma ono statusregionalnej naukowo-badawczej,kolekcjonerskiej i kulturalno-oświatowej instytucji.

Muzeum zajmuje się zagadnieniami o charakterze naukowo-badawczym a które dotyczą archeologii, historii, etnologii, dziejów kultury muzycznej oraz folkloru. Ponadto przedmiotem zainteresowania muzeum jest tworzenie kolekcji muzealnych z zakresu archeologii, historii dawnej i nowożytnej czy współczesnej, numizmatyki, etnologii, historii kultury muzycznej, folkloru, ikonografii (pocztówki, dokumentacja fotograficzna i filmowa), kultury piśmieniczej (rękopisy). Muzeum stara się także o zbiory biblioteki muzealnej.

Ekspozycja stała, która na nowo została zreorganizowana w 2005 roku w pomieszczeniach starego muzeum  w stulecie rocznicy powstania placówki przedstawia część dawnej kolekcji założyciela muzeum oraz kolekcje współczesne. Do kolekcji współczesnych należą przedmioty, dokumentacja fotograficzna oraz teksty, które dokumentują dotychczasowe wyniki działań badawczych i kolekcjonerskich w dziedzinie archeologii, historii, etnologii, historii literatury i folkloru. Jednocześnie część pomieszczeń wystawienniczych służy prezentacji twórczości malarskiej pejzażysty Júliusa Koreszki, jego twórczości, która odnosi się do Skalicy.   

W regionie muzeum dysponuje oddziałowymi ekspozycjami, które mieszczą się w: narodowym zabytku kultury - Rotunda św. Jerzego w Skalicy, Domu rodzinnym Jána Hollého w Borskim Mikulaszu, Izbie Pamięci Jozefa Miloslava Hurbana w miejscowości Hlboké oraz w dworze habanskim w Veľkých Levároch. W głównej budowie muzeum, w tzw. Domie Mittákovským mieszczą się dwie przestrzenie wystawiennicze, w których przedstawia się w miesięcznych i dwumiesięcznych odstępach czasowych różne ekspozycje muzealne i plastyczne.

Muzeum wydaje w formule dwójmiesięcznika czasopismo krajoznawcze Zahorie, katalogi do wystaw oraz publikacje o charakterze monograficznym. Ponadto muzeum organizuje konferencje naukowe, specjalistyczne seminaria, wykłady oraz imprezy kulturalno-towarzyskie.               

Stała ekspozycja Muzeum Regionu Zahorie:

Dział Etnologiczny
Dział Archeologiczny
Dział Historyczny
Galeria Júliusa Koreszki

Ekspozycje Muzeum Regionu Zahorie w innych miejscach:

Dom rodzinny Jána Hollého w Borskim Mikulášu (Rodný dom Jána Hollého v Borskom Mikuláši)
Izba Pamięci Jozefa Miloslava Hurbana w miejscowości Hlboké (Pamätná izba Jozefa Miloslava Hurbana v Hlbokom)
Rotunda św. Jerzego w Skalicy (Rotunda svätého Juraja v Skalici)
Dom habański w Veľkých Levárach

Źródło: Záhorské múzeum Skalica